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自体宝藏“宝藏”-肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）

在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤流量的能力，并深入肿瘤。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。

Rosenberg博士认为它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。但是，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。

为什么一定要在术后将TILs细胞储存起来？

研究表明，TILs细胞的数量会随着肿瘤的进展逐渐降低。并且手术后接受的辅助性放化疗在杀伤癌细胞的同时也会杀死正常细胞和体内的免疫细胞。

一项针对宫颈癌的TILs治疗与肿瘤分期的研究，发现肿瘤末期的TILs中CD4+和CD8+细胞数量显著降低。

另一项针对黑色素瘤TILs治疗与肿瘤分期的研究发现，T，NK细胞数量都会随着肿瘤的进展显著降低。

因此，肿瘤患者在手术后第一时间将肿瘤组织中杀癌能力最强的这部分TILs细胞储存起来，在手术后或癌症复发时扩增回输到体内，这将是战胜癌症最宝贵的机会之一。

什么是TILs细胞疗法？

首先免疫细胞来源不同，TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。

其次，这种新型的疗法不是简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。

Rosenberg对常见胃肠道癌的患者的研究证明了不同患者之间免疫应答的独特性。通过对75位患者的生物学样本进行全外显子测序，确定了124个新抗原的TIL。他们发现，83%(62)的患者培养的TIL能够识别自体肿瘤细胞表达的1.6%的体细胞突变。99%的新抗原决定簇在每个癌症患者中都是完全不同的。因此，必须从每个癌症患者中取出细胞，确定哪些细胞可以真正识别和攻击癌症，将这些细胞进行培养，扩增才能起到治疗效果，这是非常复杂的。

最后，这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。

基于上述操作过程，该新疗法被认为是为患者“量身定制”。

TILs疗法究竟是如何治疗肿瘤的？

第一步：我们得到病人的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞（浅蓝色）以及体积小而圆的T淋巴细胞（红色，绿色，深蓝色）；

第二步：肿瘤样本被运送到专有的GMP设施，在那里TIL被分离并扩增，将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养，在三周内产生数十亿TIL。

第三步：在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群；

第四步：用病人的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下（红色），其余的丢弃（绿色，深蓝色）；

第五步：用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞（DC）进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL；

第六步：患者开始一周的预处理治疗（清髓）以准备接受TIL.TIL产品作为一次性疗法施用，在TIL输注后立即接受多达6剂白细胞介素2（IL-2），来支持患者体内TIL的生长和激活。